История Тверской духовной семинарии началась в первой половине XVIII века с создания Славяно-русской школы для юношей в 1722 году. Открытию школы поспособствовали реформы Петра I в области духовного образования. В 1721 году по приказу императора вышел Духовный регламент, где пояснялась необходимость создания епархиальных школ для обучения детей духовенства.
В это время на тверской кафедре правящим архиереем пребывал епископ Сильвестр (Холмский) (1720-1723), который, получив указ императора, распорядился об открытии первой епархиальной славяно-русской школы, впоследствии ставшей Тверской семинарией.
В первые годы своего существования школа располагалась в Тверском епархиальном доме, где в настоящее время находится Путевой дворец. В 1724 году, благодаря ходатайству епископа Сильвестра перед Священным Синодом, школа переехала в стены бывшего Феодоровского монастыря на острове в устье реки Тьмаки. Учениками школы становились мальчики и юноши от 7 до 15 лет из семей диаконов и священников. В школе давали уроки чтения и письма, обучали славянской грамматике и учили арифметике. Молодые люди, желавшие обучаться наукам, должны были обладать хорошей памятью и острым умом. Если же поступающего находили «глуповатым», то не допускали к учебе, чтобы не тратить время.
Следующий правящий архиерей архиепископ Феофилакт (Лопатинский) (1723-1738) продолжил заботиться об улучшении материального положения. По распоряжению владыки Феофилакта на территории Феодоровского монастыря построили семинарский дом, обновили педагогический состав, в список учебных дисциплин добавили уроки псалтири и часослова и начали обучение греко-славянской грамматике. Так к 1732 году школа преобразовалась в Греко-славянскую епархиальную школу, где обучались молодые люди со всех концов Тверской епархии.
В 1738 году на Тверскую кафедру назначили епископа Митрофана (Слотвинского) (1738-1752), человека высокообразованного и много потрудившегося на педагогическом поприще. Владыка Митрофан получил образование в Киевской академии, возглавлял Харьковский Коллегиум, с 1737 по 1738 год был ректором Московской духовной академии. В тот же 1738 год императрица Анна Иоанновна издала указ об усилении образования духовенства и заведении духовных школ. С этого указа начинается история Тверской духовной семинарии.
К тому времени дела Греко-славянской школы пришли в упадок, старые стандарты обучения не приносили достойных плодов. Поэтому владыка Митрофан принял решение о преобразовании школы в семинарию, где будут учить риторике, философии и богословию. По сохранившимся документам Тверская семинария начала действовать 16 февраля 1739 года.
На момент открытия Тверская семинария насчитывала 141 воспитанника. В особом внимании епископа Митрофана находился педагогический состав семинарии. Владыка приглашал новых преподавателей и не стеснялся менять прежних, которые не удовлетворяли его требованиям.
В январе 1742 году епископ Митрофан обратился в Киевскую епархию с просьбой прислать в Тверскую епархию проповедника иеромонаха Иоанникия (Скабовскаго), окончившего обучение в Киевской духовной академии. По прибытии в Тверь, в марте 1742 года, иеромонах Иоанникий был возведен в архимандрита и поставлен настоятелем Отроча монастыря, затем 28 сентября того же года назначен первым ректором Тверской духовной семинарии.
Таким образом Тверская семинария, благодаря трудам и заботам своего «фундатора» (такое прозвище имел епископ Митрофан в стенах Тверской семинарии), к 1746 году имела полное число классов: подготовительный; низшие, где изучались аналогия, инфима, грамматика, синтаксис; средние — пиитика, риторика; старшие — философия, богословие, и надлежащее семинарии совершенство. Обучение в семинарии занимало больше 10 лет.
В списке ректоров значится имя архимандрита Тихона (Соколова), которого в октябре 1759 года Тверской епископ Анастасий (Вольховский) (1758-1763) вызвал ректором в Тверскую семинарию из Новгородской. Теперь архимандрит Тихон известен всей Православной Церкви под именем святителя Тихона Задонского, Воронежского и всея России чудотворца. Тверской краевед Владимир Колосов в своем труде об истории семинарии, посвященному 150-летнему юбилею духовного учебного заведения, отмечает, что «время управления Тверской семинарией святителя Тихона представляет самую светлую и замечательную страницу в истории семинарии». К сожалению, до нашего времени не сохранилось никаких документов относительно управления семинарией святителем Тихоном.
В 1785 и 1787 годах в лице своих учеников семинария приветствовала императрицу Екатерину II во время ее посещения Тверской губернии.
В 70-е годы XVIII века из Феодоровского монастыря семинария переехала в новое здание, построенное на плацу перед Никольской церковью, что на Капустниках, где сегодня в Твери находится футбольное поле стадиона «Химик». Спустя сто лет, в 1881 году, для духовной семинарии вновь отстроили здание, расположившееся по современной нам улице Вячеслава Ефимова. Здание сохранялось за семинарией до 1918 года.
Во время Отечественной войны 1812 года свыше 80 учеников семинарии и духовных училищ вступили добровольцами в егерский батальон великой княгини Екатерины Павловны.
Библиотека семинарии имела в своём распоряжение большое собрание архиепископа Феофилакта (Лопатинского): он передал в семинарию старинные рукописи, акты и старопечатные книги.
К концу XIX века программа и методы преподавания в духовных учебных заведениях значительно изменились. Увеличилось число общеобразовательных предметов, было введено строгое разделение на общеобразовательные и специальные богословские курсы, преподавались языки: немецкий, французский, латинский, греческий, еврейский. Преподавание велось на русском языке. Дополнительно в ведении семинарии находились подведомственные Бежецкое, Кашинское, Краснохолмское, Новоторжское, Осташковское, Старицкое и Тверское духовные училища К концу столетия число учащихся достигало 600-650 человек, а иногда и 800 с лишним, делая семинарию одной из самых многочисленных в России.
Среди воспитанников-выпускников Тверской духовной семинарии было много деятелей в области образования, искусства, политики и науки. В число выпускников входят профессор Александр Куницын – наставник Александра Сергеевича Пушкина в его лицейские годы; друг Пушкина писатель, поэт, журналист Петр Плетнев; министр финансов России Иван Вышнеградский; тверской историк и краевед Диомид Карманов; профессор химии Александр Воскресенский; русский учёный, химик, ректор ДПИ Михаил Троицкий; философ и богослов Федор Сидонский; духовный писатель Иоанн Полубенский. Среди воспитанников есть и святые новомученики, это священномученики Александр Вершинский и Димитрий Неведомский.
Со второй половины XIX века среди семинаристов стали распространяться революционные идеи, а в конце века из учащихся образовался марксистский кружок под руководством Г. Г. Кугушева.
Последним ректором семинарии был архимандрит Вениамин (Федченков). Он же летом 1917 года на тверском епархиальном съезде был избран членом Поместного Собора Православной Российской Церкви и принимал активное участие в его работе. Архимандрит Вениамин был сторонником восстановления патриаршества и участвовал в избрании на Патриарший престол митрополита Тихона (Беллавина), которого глубоко чтил.
В 1918 году семинария была закрыта.
С 1919 по 1941 год в здании семинарии располагалась единая трудовая, затем средняя школа, а с 1943 года оно стало одним из корпусов Суворовского военного училища.
