Домовая церковь в честь святителя Тихона Задонского находилась при главном корпусе Тверской духовной семинарии, который возвели в 1878-81 гг. по проекту и под наблюдением архитектора хозяйственного управления Святейшего Синода Ф.С. Харламова, подрядчиком работ выступил купец П.И. Губонин. В период с 1881 по 1885 гг., вместо Ф.С. Харламова, строительство и внутреннюю отделку здания и храма заканчивал губернский архитектор Э.О. Бадер.
Закладку нового здания Тверской духовной семинарии и храма в честь святителя Тихона Задонского, бывшего ректора семинарии, совершил 11 мая 1878 года член Святейшего Синода архиепископ Тверской и Кашинский Евсевий.
В 1882 году епископ Тверской и Кашинский Савва (Тихомиров) совершил великое освящение храма.
В 1915-16 годах по проекту епархиального архитектора В.И. Назарина помещение было расширено за счет разборки внутренних стен с арками и столбами. Тогда же церковь была расписана художником Н.А. Протопоповым, выпускником Казанской духовной академии и Петербургской академии художеств.
Главный корпус семинарии — монументальное трехэтажное здание. Прямоугольный основной объем с внутренним двором акцентирован на углах ризалитами с аттиками. К этому ризалиту примыкает домовая церковь и вносит живописный акцент в общую композицию здания, выполненного в стиле эклектики с преобладанием русских мотивов.
После закрытия семинарии здание главного корпуса вместе с храмом вошло в комплекс единой трудовой школы, купол храма был разрушен.
В настоящее время здание находится в собственности государства.
